Zespoły wad wrodzonych, które determinują niepełnosprawność intelektualną.

Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS) to genetycznie uwarunkowany zespół spowodowany najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13. Przypadłość tę opisał jako pierwszy w 1965 roku Harry Angelman, pediatra z Warrington. W swej pracy przedstawił trzech pacjentów, których określił jako "dzieci marionetki" ("puppet children"). Zespół ten charakteryzują głównie objawy neurologiczne: niepełnosprawność intelektualna, ataksja (niezborność ruchów), padaczka (zwykle ujawniająca się przed ukończeniem 3 roku życia), charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (dawna nazwa tego zespołu brzmiała happy puppet. syndrome). Istnieją również mniej wyrażone cechy dysmorficzne twarzy takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (glassoptosis), a także szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają u nich kolor niebieski. Istotnym faktem jest to iż dzieci z zespołem Angelmana przejawiają różnorakie sensoryzmy, np. fascynują się wodą. Dzieci te rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą oraz długością ciała w normie. Pierwsze objawy, które dotyczą nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może się wydawać prawidłowy do końca pierwszego roku życia Większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy (podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie). 

Źródło: Wikipedia. Obraz Giovanniego Franceski Caroto, który zainspirował Angelmana przy opisie choroby.

Zespół Cornelii de Lange (zespół Brachmanna i de Lange, zespoł karłowatości amsterdamskiej de Lange, typus degenerativus amstelodamensis) - jest to grupa zespołów wad wrodzonych uwarunkowanych genetycznie, o możliwym różnym typie dziedziczenia (autosomalne dominujące, autosomalne recesywne, sprzężone z płcią, mutacje de novo) których wspólną cechą jest współistnienie objawów takich jak niepełnosprawność intelektualna, opóźnienie wzrastania i wynikający z tego niski wzrost (jako doroślin osiągają wzrost rzędu 120-150 cm), krótkogłowie, niskie osadzenie uszu, szyja z podłużnym fałdem skórnym przechodząca na klatkę piersiową (płetwistość szyi), zrośnięte brwi (synophrys), które są bardzo wyraźne, jakby narysowane ołówkiem, zwykle z długimi rzęsami, długa warga górna, kąciki ust skierowane są ku przodowi, podobnie jak nozdrza, zaś podbródek jest mały. Istnieją także wady kończyn - płaskie, małe dłonie oraz stopy, a czasami brak palców; częste wady serca; refluks żołądkowo-przełykowy i głuchota. 

Nazwa choroby pochodzi od nazwiska Cornelii de Lange, która w 1933 roku w Amsterdamie opisała po raz pierwszy ten zespół chorobowy. 

Około połowa przypadków zespołu Cornelii de Lange (CdLS1) jest spowodowana mutacją w położonym na chromosomie 5 genie NIPBL, który koduje białko wchodzące w skład kohezyny - kompleksu łączącego siostrzane chromatydy podczas mitozy. Sprzężona z płcią odmiana tej choroby (CdLS2) jest spowodowana mutacją w położonym na chromosomie X genie SMC1L1, który koduje inny składnik tego kompleksu, a CdLS typu 3 - mutacją w położonym na chromosomie 10 genie SMC3, który również koduje składnik tego kompleksu. 

Zespół Walkera - Warburg - jest to genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych, który charakteryzuje się bezzakrętowością (wadą wrodzoną, wynikającą z zaburzonej migracji neuroblastów, czyli tak zwanych heterotopii istoty szarej) mózgu typu II (kostki brukowej). Pierwszy pacjent opisany został w 1942 roku przez amerykańskiego neurochirurga Arthura Earia Walkera, zaś kolejni przez Arlingtona Krause w 1946 roku i Juana Chemke w 1975 roku. Zespół został opisany po raz pierwszy w 1971 roku przez duńską okulistkę Mette Warburg, a następnie w 1978 przez Robertę Pagon. 

Choroba ta spowodowana jest nieprawidłową O-mannozylacją alfa-dystroglikanu w trakcie posttranslacyjnej modyfikacji spowodowaną uszkodzeniem genów białkowej O-mannozylotransferazy 1 i 2 (POMT-1, POMT-2) znajdujących się na chromosomie 9q34. Możliwy jest także udział uszkodzenia genów POMGnT-1, FKT, FKRP i LARGE. Dziedzicenie jest autosomalne recesywne. 

Zespół Walkera-Warburg jest najcięższą wrodzoną dystrofią mięśniową. Obraz kliniczny charakteryzuje się uogólnioną hipotonią mięśniową, osłabieniem siły mięśniowej, opóźnieniem rozwoju z niepełnosprawnością intelektualną, wadami narządu wzroku i ośrodkowego układu nerwowego i w niektórych przypadkach napadami padaczkowymi. W osoczu krwi stwierdzany jest wysoki poziom kinazy kreatynowej. W zakresie narządu wzroku stwierdza się różnego rodzaju anomalie, które występują zarówno w zakresie komory przedniej oka (np. zaćma, płytka komora przednia, rogówka mała i małoocze) jak i komory tylnej oka (odwarstwienie siatkówki, dysplazja siatkówki, niedorozwój lub zanik nerwu wzrokowego i plamki żółtej oraz ich coloboma - rozszczep różnych struktur anatomicznych oka, np. rozszczep tęczówki, rozszczep siatków, rozszczep soczeki, nerwu wzrokowego lub powieki). Wady wrodzone mózgu obejmuję bezzakrętowość mózgu typu II (kostki brukowej), wodogłowie, niedorozwój robaka (środkowej części móżdżku, która znajduje się pomiędzy jego półkulami i odpowiada za koordynację ruchową i pionową postawę ciała), niedorozwój móżdżku, płaski pień mózgu z małymi piramidami, zespół Dandy'ego-Walkera 

Zespół łamliwego chromosomu X (Zespół Martina-Bell) - jest to choroba genetyczna, która cechuje się obniżeniem poziomu rozwoju intelektualnego różnego stopnia, i której nietypowe objawy behawioralne pokrywają się niekiedy z objawami, które są charakterystyczne dla autyzmu. 

Źródła polskie podają, że choroba występuje u chłopców z częstością 1:1200-3600, zaś u dziewczynek z częstością 1:4000-6000. Jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna upośledzenia umysłowego u chłopców i druga co do częstości wśród przyczyn genetycznych (po zespole Downa). W większości przypadków nie jest prawidłowo rozpoznawana, zwłaszcza u kobiet.

Etiologia choroby związana jest z mutacją w genie FMR1, który odkryty został w 1991 roku i zlokalizowany na chromosomie X (długie ramię, pozycja 27,3, między 146 6... a 146 738 156 parą zasad). Jest to mutacja dynamiczna (mutacja polegająca na powieleniu się, czyli ekspansji fragmentu genu, zwykle o długości 3-4 nukleotydów. Jedną z prawdopodobnych przyczyn tejże mutacji jest zjawisko poślizgu polimerazy DNA podczas replikacji DNA) - polega ona na powieleniu segmentu genu o sekwencji trzech nukleotydów CGG. 65200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję do "wydłużania się" w kolejnych pokoleniach. Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja, która daje objawy u wszystkich obciążonych nią chłopców i u około połowy dziewczynek.

LOKALIZACJA GENU FMR1:

Zespół łamliwego chromosomu X należy do grupy chorób spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów. Zespół łamliwego chromosomu X jest ponadto związany ze zjawiskiem określanym jako paradoks Shermana, które polega na tym, że ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa bezobjawowego nosiciela jest znacznie mniejsze niż u jego wnuków oraz prawnuków.

Białko FMRP, kodowane przez gen FMR1 jest niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy uczenia się i zapamiętywania. Jego brak jest w stanie spowodować opóźnienie dojrzewania neuronów, lecz prawdopodobnie ich nie uszkadza ani nie prowadzi do ich obumierania, co daje szansę na opracowanie leków łagodzących objawy choroby nawet u dorosłych osób.

Dziedziczenie schorzenia:  Zespół ten dziedziczony jest podobnie jak schorzenia sprzężone z chromosomem X, związane z genem dominującym o ograniczonej penetracji. Nosicielkami choroby - często bezobjawowymi - są matki. Połowa ich synów jest obciążona dużym ryzykiem upośledzenia umysłowego, zaś u córek ryzyko jest umiarkowane (30-50%, głównie z powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z chromosomów X). zz

Objawy schorzenia: Objawami Zespołu łamliwego chromosomu X są zaburzenia rozwoju umysłowego występujące w szerokim spektrum, tzn. od problemów z mówieniem w wieku przedszkolnym i nauką szkolną po głębokie upośledzenie (85% pacjentów ma IQ w granicach 20-70); objawy są bardziej nasilone u mężczyzn. Objawami są również charakterystyczna nieśmiałość i utrudniony kontakt wzrokowy. W niektórych przypadkach pojawiają się również objawy zbliżone do ADHD i autyzmu (autoagresja, trzepotanie rękami); obniżone zostaje napięcie mięśniowe. 

Typowy wygląd twarzy u mężczyzny z zespołem łamliwego chromosomu X jest następujący:

Źródło: Wikipedia. Jest to typowy wygląd twarzy u mężczyzny z zespołem łamliwego chromosomu X. Cechy typowe to pociągła twarz i odstające uszy.

Zespół Wolfa - Hirschhorna - jest to zespół wad wrodzonych spowodowany mikrodelecją na krótkim ramieniu chromosomu 4. Około 20% dzieci chorych na ten zespół nie dożywa 2 roku życia. Częstość zespołu szacuje się na około 1:50 000 urodzeń. Zespół ten częściej występuje u dziewczynek. Zespół ten opisali jako pierwsi Cooper i Kurt Hirschhorn w 1961 roku. Nieprwaidłowości budowy chromosomu 4 u pacjentów z tym zespołem stwierdzono w 1970. 

ETIOLOGIA:  Zespół jest spowodowany mikrodelecją fragmentu jednego z pary chromosomów 4. Dla wystąpienia pełnoobjawowego fenotypu WHS wymagana jest delecja terminalna prążka 4p16.3. Kariotyp pacjentów z tą aberracją chromosomalną zepisuje isę 46, XY, del(4)(p16.3) u płci męskiej i 46,XX,del(4)(p16.3) u płci żeńskiej. Oprócz delecji terminalnej, stwierdza się także występowanie innych typó∑ abberacji chromosomowych u pacjentów z fenotypem WHS: translokacji, delecji interstycjalnej ramienia nirótkiego, oraz chromosomu pierścieniowego. W locus 4p16.3. znajduje się gen kandydacki zespołu (Wolf- Hirschhorn Syndrome Candidate 1; WHSC1, OMIM''602952). W patogenezę zespołu może być zaangażowany gen HOX6. W locus 4p16.1. Wydaje się, że zespół Wolfa-Hirschhorna i łagodniej przebiegający zespół Pitta-Rogersa-Danksa (PRDS, OMIM#262350) są schorzeniami allelicznymi o nakładających się fenotypach. 

Źródło: http://www.4paussiekidz.org.au

Obraz kliniczny: WHS objawia się głównie niską masą urodzeniową, hipotonią i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, małogłowiem, charakterystyczną dysmofrią twarzy, anomaliami budowy małżowin usznych, wadami zamknięcia (rozszczepy podniebienia albo wargi, coloboa tęczówki, wady przegród serca). Na typowy dla WHS zestaw cech dysmorficznych twarzy składają się skośno-dolne ustawienie szpar powiekowych, typowy "Gestalt" pacjentów: wydatna gładzizna, hiperteloryzm oczny, szeroki dziobaty nos, wysokie i wydatne czoło, które określane bywa jako "Greek warrior helmet facies" (twarze, które przypominają hełm grecki), zmarszczka nakątna, nisko osadzone uszy, opadanie powiek i rzadkie brwi w linii środkowej. Stwierdza się również spodziectwo i wady kośca. Najczęstszymi zaburzeniami występującymi w WHS są niepełnosprawność intelektualna (100%), mikrocefalia (łac. microcephalia - małogłowie - wada rozwojowa charakteryzująca się nienaturalnie małymi wymiarami czaszki (a więc także puszki mózgowej) Małogłowie rozpoznaje się gdy obwód głowy, mierzony pomiędzy okolicą tuż nad wałami nadoczodołowymi do najbardziej ku tyłowy wysuniętej części kości potylicznej (opisthocranion), nie przekracza wartości średniej dla płci i wieku w danej populacji pomniejszonej o 3 odchylenia standardowe (SD). Mikrocefale mają masę mózgu mniejszą niż 900 g. Mikrocefalia może wystąpić jako wada izolowana lub element zespołu wad; zaburzenia wzrastania w okresie postnatalnym (76%); hiperteloryzm oczy (74%) - łac. hupertelorismus, z gr. zbyt dużo - jest to zwiększenie ponad normę odległości między dwoma parzystymi narządami. Mimo iż pojęcie to oznacza zwiększony dystans pomiędzy jakimikolwiek parzystymi narządami (np. brodawkami sutkowymi), jego fachowe użycie w języku medycznym opisującym cechy dysmorfii zostało ograniczone jedynie do huperteloryzmu ocznego (hipertelorismus ocularis). Hiperteloryzm może mieć różne nasilenie - uważa się, że o tej anomalii można mówić, gdy wymiar międzyźreniczy jest o 2 odchylenia standardowe większy niż przeciętna dla danej grupy etnicznej i wieku; hipoplazja żuchwy (69%) - typ niecałkowitej morfogenezy, polegający na zbyt słabym wykształceniu się narządu przebiegającym ze mniejszeniem ilości komórek. Hipoplazji narządu często towarzyszy upośledzenie jego czynności. Hipoplazja narządów nierzadko wchodzi w skład obrazu klinicznego zespołów wad wrodzonych, a może też stanowić wadę izolowaną. Termin ten wprowadzony ostał przez Rudolfa Virchowa w roku 1870; duże małżowiny uszne (69%); skolioza (66%); wady budowy narządów płciowych zewnętrznych (64%); szeroki, dziobasty nos (64%); wąskie i wysoko sklepione podniebienie (tzw. podniebienie gotyckie) - (57%); wrodzone wady serca (55%), napady padaczkowe (47%), zez (36%). 

Zespół Kabuki typu 2 (zespół makijażu Kabuki, zespół Niikawy - Kurokiego) - jest to rzadki zespół wad wrodzonych związany z niepełnosprawnością intelektualną. Opisany został po raz pierwszy u dziesięciorga pacjentów przez Norio Niikawę i Yoshikazu Kurokiego i ich współpracowników w 1981 roku. Nazwa zespołu odzwierciedla charakterystyczny wygląd twarzy pacjentów z tym zespołem, przypominający ucharakteryzowane twarze aktorów tradycyjnego japońskiego teatru Kabuki (Kumadori). Zespół ten jest stosunkowo częsty w populacji japońskiej (częstość występowania zespołu Kabuki wśród Japończyków oszacowano na 1:32 000 żywych urodzeń. Początkowo był on uważany za niezwykle rzadki, a obecnie jest on coraz częściej rozpoznawany na całym świecie. 


ETIOLOGIA:   Większość przypadków zespołu jest sporadyczna (nierodzinna). W kilku rodzinach zaobserwowano dziedziczenie autosomalne dominujące. 

Źródło: Wikipedia. Twarz dziecka z zespołem Kabuki. 

Źródło: Wikipedia. Anatomia prawego serca u pacjenta z zespołem Kabuki. 

A - Poszerzona zatoka wieńcowa.
B-  Dysplastyczna zastawka trójdzielna (przedsionkowo-komorowa). 
C - Krótkie i grube struny ścięgniste. 
D - Przerost prawej komory (grubość ściany prawej komory 8 mm).