O opioidach słów kilka: Morfina, heroina oraz endogenne opioidy i ich rola

Friedrich Sertürner, niemiecki farmaceuta, był odpowiedzialny za wyizolowanie alkaloidu morfiny z opium. Był to pierwszy alkaloid uzyskany z jakiejkolwiek rośliny. W późniejszych latach ten sam naukowiec badał jego właściwości i wpływ na organizm. Po serii eksperymentów na szczurach i bezpańskich psach doniósł o swoim odkryciu cząsteczki o właściwościach nasennych w listach do redaktora Trommsdorffs Journal der Pharmacie w 1805 roku i ponownie w następnym roku [1]. Oprócz właściwości indukujących sen, okazało się, że morfina posiada również właściwości przeciwbólowe, które później okazały się mieć wiele zastosowań medycznych.

Dziś wiemy, że morfina jest tak naprawdę opioidem. Opioidy to wszystkie substancje (nie ważne, czy naturalne, czy syntetyczne), które mają zdolność wiązania się z receptorami opioidowymi. [2] Receptory te znajdziemy przede wszystkim w rdzeniu kręgowym i centralnym układzie nerwowym, ale można znaleźć je również w mięśniach gładkich i komórkach układu odpornościowego. Najczęściej jednak mówimy, iż są charakterystyczne dla błon komórkowych neuronów struktur tzw. układu analgetycznego. Tak naprawdę morfina jest szeroko stosowana w medycynie jako środek przy zwalczaniu średniego lub silnego bólu, duszności i kaszlu po dzień dzisiejszy. Stosowana jest między innymi do leczenia obrzęku płuc, bólu w zawale serca oraz bóli przewlekłych. W związku ze swoimi korzystnymi właściwościami dla krążenia płucnego używa się jej do łagodzenia duszności w ciężkich schorzeniach płuc, ale potrafi też działać korzystnie w leczeniu niewydolności krążenia. [3] Używana nie w związku z leczeniem schorzeń może prowadzić do poważnego uzależnienia, będącego chorobą potencjalnie śmiertelną. To właśnie silne właściwości uzależniające są głównym problemem, jeśli chodzi o kwestie stosowania opiatów. Dobrym przykładem jest heroina (nazwa pochodzi od określenia, jakim opisywali swój stan robotnicy, którzy testowali leki ją zawierające - twierdzili oni, iż czują się po zażyciu leku "heroicznie"). Nie jest to naturalny opiat, lecz chemiczna modyfikacja morfiny. Tej modyfikacji dokonano po to, by "ulepszyć" lek zwiększając jego działanie przeciwbólowe, ale jak to w życiu bywa chcąc coś polepszyć, tak naprawdę tylko pogorszono coś, co było już w miarę dobre, a na pewno mniej szkodliwe. Heroina owszem ma 3-5 krotnie silniejsze działanie przeciwbólowe w przypadku dożylnego niż morfina, ale po pierwsze jest ono krótsze, a po drugie heroina posiada znacznie większe właściwości uzależniające. Jako bardzo silny środek narkotyczny powoduje stan euforii i błogiej apatii - uzależnia zatem nie tylko fizycznie, ale również w zdecydowanie większym stopniu niż morfina uzależnia w sposób psychiczny. W medycynie obecnie heroina stosowana jest naprawdę rzadko u nielicznych pacjentów zmagających się z przewlekłym bólem, ale będących już tak naprawdę w stanie agonalnym. Dostępna jest w rejestrze leków, np. w Wielkiej Brytanii, ale w większości krajów, w tym w Polsce, w ogóle nie stosuje się jej w lecznictwie. 

Współcześnie łapiemy się za głowę myśląc o tym, ale jeszcze na początku XX wieku heroina w różnego rodzaju postaciach syropów na kaszel, pastylek, itd. sprzedawana była bez recepty w aptekach, a renomowane pisma medyczne, takie jak The Boston Medical and Surgical Journal rozpisywały się na temat rozmaitych zalet leku w porównaniu do morfiny pisząc, iż po pierwsze nie działa nasennie, a po drugie, że w jego przypadku... (uwaga) nie ma obaw o powstanie uzależnienia! No niestety się pomylono, bo niecałe dwa lata poźniej w USA, ale również i w Europie (bo amerykańska firma Bayer produkująca leki zawierające heroinę eksportowała je również na Stary Kontynent) uzależnienie zaczęło przyjmować formę niemalże masową, a zjawisko uzależnienia od popularnego leku określać zaczęto mianem "heroinizmu". [4] Ludzie sami zaniepokojeni swoim stanem zaczęli dobrowolnie zgłaszać się do szpitali. Ostatecznie w 1913r. Bayer całkowicie zaprzestał produkcji heroiny, a w 1920r. Stany Zjednoczone w Dangerous Drugs Act zabroniły jakiejkolwiek produkcji i stosowania heroiny, nawet w celach medycznych i tak oto skończyła się kariera niezwykle popularnego środka na kaszel oraz wszelkie bóle. 

Tak naprawdę my nie potrzebujemy zażywać morfiny, czy też jakiejś heroiny, żeby doświadczyć efektów działania opiatów. Zdając sobie z tego sprawę, bądź też nie, doświadczamy tych efektów na co dzień, bo produkujemy w ciele swoje własne opioidy. Zarówno endorfiny, dynorfiny i enkefaliny występują naturalnie w organizmie człowieka i wszystkie rzecz jasna należą do grupy opioidów. Mówimy iż są to tzw. opioidy endogenne. 

Dużo pisałem już o tym, że opioidy potrafią działać przeciwbólowo. Spróbujmy zastanowić się z czego to wynika. Po zadziałaniu na odpowiednie receptory opioidowe (typu mi, delta, bądź kappa) następuje aktywacja białek G, która ma charakter hamujący, a to przejawia się tym, iż powoduje hamowanie aktywności cyklazy adenylowej. Ona jak sama nazwa wskazuje uczestniczy w procesie cyklizacji AMP, a zatem w procesie powstawania cAMP, którego stężenie naturalnie spada wskutek opisanego przed chwilą hamowania. Wówczas gdy spada stężenie cAMP, to pociąga to za sobą spadek intensywności procesów metabolicznych zachodzących w obrębie neuronów. To uświadamia nam tylko, jak bardzo istotny dla metabolizmu komórki jest cAMP. Cała ta sytuacja w której mamy do czynienia z obniżonym metabolizmem komórki nerwowej, doprowadza niejako do jej odwrażliwienia na bodźce bólowe, co zwiemy zjawiskiem analgezji. Krótko mówiąc zatem analgezja jest niczym innym, jak zniesieniem czucia bólu. [5]

Wracając do tematu opioidów endogennych. Spróbujmy scharakteryzować każdą z wymienionych przeze mnie trzech grup substancji.

1. Endorfiny - są to odpowiedniki endogenne morfiny, które podobnie jak sama morfina działają na receptory typu mi. Wywołują one stany euforyczne oraz zapewniają doskonałe samopoczucie. Dzięki ich działaniu potrafimy być zadowoleni z siebie, bądź też odczuwać stan zakochania. Odpowiedzialne są również za hamowanie przestrzennego sumowania impulsów bólowych i stan zwany "euforią biegacza" - swego rodzaju fenomen stanu euforycznego, który wystąpić może podczas długotrwałej aktywności fizycznej. Endorfiny stymulują także korę nadnerczy (odpowiada za produkcję androgenów, które są istotne przy budowaniu masy mięśniowej) i nasilają proces lipolizy (co ma naturalnie znaczenie przy treningu). 

2. Enkefaliny - ich nazwa pochodzi od gr. enkephalos (mózg), zatem należy kojarzyć je przede wszystkim z mózgiem, ale działają też na układ pokarmowy wywołując skurcz zwieraczy i spadek motoryki wydzielania jelitowego. Enkefaliny działają na receptory typu delta, ale również na receptory typu mi, podobnie jak beta-endorfiny. Biorą udział w bramkowaniu bólu i neuroprzekaźnictwie (met-enkefalina i leu-enkefalina). Stymulują powstawanie GH (Growth Hormone).

3. Dynorfiny - działają wyjątkowo tylko na receptory kappa. Powodują wzrost wydzielania endogennych opiatów, a także wzrost odpowiedzi receptorów opioidowych na endogenne i egzogenne opiaty. Zatem tak naprawdę są one odpowiedzialne za taką neuromodulację odpowiedzi receptorów opioidowych na działanie wszelkiego rodzaju opiatów. 

To w zasadzie wszystko, co musisz wiedzieć, aby zrozumieć temat opioidów. Jest to jednak na tyle ciekawy temat, że warto poczytać więcej o każdym z wciąż stosowanych (lub stosowanych w przeszłości) leków opioidowych. Leki opioidowe nie są dziś stosowane bardzo często i generalnie nie są uważane za dobre, ale są skuteczne w leczeniu bólu ostrego (takiego jak ból po operacji). [6] Leki z grupy NSAID (po polsku: NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. ibuprofen, naproksen, ketoprofen) lub środki zwiotczające mięśnie szkieletowe są znacznie powszechniejszymi lekami, jeśli chodzi o generalne leczenie bólu. Głównym zastosowaniem opioidów jest walka z takim bólem, który jest niezwykle silnym  (pooperacyjnym, pourazowym, nowotworowym), często przewlekłym. W leczeniu bólu przewlekłego pacjenci są leczeni dawkami regularnymi oraz dodatkowymi dawkami łagodzącymi (w przypadku tzw. bólu przebijającego).

Bibliografia:

[1] Dr. C. Krishnamurti, Rao SC - "The isolation of morphine by Serturner" - Indian J Anaesth. 2016 Nov; 60(11): 861–862.

[2] Hugh C. Hemmings, Talmage D. Egan, "Pharmacology and physiology for anesthesia. Foundations and clinical application", Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences, 2013, s. 253.

[3] Christoffer Ellingsrud 1, Stefan Agewall - "Morphine in the treatment of acute pulmonary oedema" - Tidsskr Nor Laegeforen - 2014 Dec 9 134 (23-24). 

[4] Courtwright, "Dark paradise. A history of opiate addiction in America", Cambridge 2001.

[5] Erica S. Levitt, Lauren C. Purington, John R. Traynor - "Gi/o-Coupled Receptors Compete for Signaling to Adenylyl Cyclase in SH-SY5Y Cells and Reduce Opioid-Mediated cAMP Overshoot".

[6] Alexander GC, Kruszewski SP, Webster DW (November 2012). "Rethinking opioid prescribing to protect patient safety and public health". JAMA. 308 (18): 1865–6.

Główne źródło informacji: „Fizjologia człowieka”, tom IV – Neurofizjologia, autorstwa prof. S. Konturka (Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego) oraz moje notatki z wykładów z fizjologii.

O receptorach i zjawisku bólu słów kilka

  Wyobraźmy sobie, co byłoby gdybyśmy jako organizmy żyli w pewnym środowisku, lecz pozbawieni bylibyśmy zdolności do odbierania pochodzących z niego informacji, a także nie potrafilibyśmy odbierać informacji pochodzących z wewnątrz naszego ciała, czyli środowiska wewnętrznego. Nie wiedzielibyśmy wówczas nic na temat fizykochemicznej natury otaczającego nas świata, a ponadto szybko umieralibyśmy, gdyż nie odczuwając symptomów bólowych pochodzących z wewnątrz naszego ciała, nie podejrzewalibyśmy, że może toczyć się w nim zagrażający naszemu życiu proces chorobowy, co za tym idzie, nie podejmowalibyśmy żadnych prób leczenia go. 

    Ten oto nieskomplikowany eksperyment myślowy uświadomił mnie, jak dużą rolę odgrywają w naszym życiu zmysły i umożliwiające ich działanie receptory - wyspecjalizowane komórki lub narządy zmysłowe odbierające informacje nie tylko ze środowiska, w którym żyjemy, ale również ze środowiska, które stanowi nasze ciało. 

Alegorie zmysłów od lewej: słuchu, węchu i dotyku autorstwa Rembrandta Van Rijna (1624-1625).

W bardzo dużym uproszczeniu przedstawię wyłącznie jedną z wielu klasyfikacji receptorów, w którym zostały one podzielone ze względu na ich lokalizację. W organizmie ludzkim mamy do czynienia odpowiednio z:

• Eksteroreceptorami - znajdującymi się na zewnątrz ciała, 
• Interoreceptorami - znajdującymi się wewnątrz ciała, które dodatkowo możemy podzielić na:
• Proprioreceptory - odbierające bodźce z narządów ruchu (stawów oraz mięśni), które informują o położeniu ciała oraz jego części względem siebie, co możliwe jest bez udziału wzroku (jest to tzw. zjawisko kinestezji), 
• Interoreceptory (enteroreceptory) - odbierające bodźce z narządów wewnętrznych, które informują o stanie poszczególnych narządów i ciśnieniu krwi,
• Angioreceptory - informujące o tym, jakie środowisko panuje wewnątrz naczyń naszego ciała.

Eksteroreceptory dzielą się z kolei ze względu na poziom styczności z bodźcem na:

• Telereceptory (czyli tzw. receptory odległościowe, działające jak teleskop, który przecież umożliwia nam dokładne widzenie bardzo oddalonych od nas obiektów, takich jak np. Księżyc) - są to wszystkie receptory, które znajdując się na powierzchni zewnętrznej naszego ciała umożliwiają odbiór bodźców oddalonych od owej powierzchni na dowolną odległość - są to np. fotoreceptory związane ze wzrokiem, chemoreceptory związane ze zmysłem węchu oraz narządy słuchu i równowagi wyłapujące fale akustyczne). 
• Kontaktoreceptory, receptory kontaktowe - są one w bezpośrednim kontakcie z bodźcem - są to np. receptory dotyku, bólu, smaku i temperatury. 

Działanie każdego z receptorów opiera się na podobnej zasadzie. Zadaniem owych struktur jest zamiana energii bodźca na impuls nerwowy. Proces owej zamiany nazywany jest transdukcją czuciową i dużą rolę odgrywa w nim zjawisko kodowania analogowo-cyfrowego. Jeśli potencjał czynnościowy powstały pod wpływem bodźca w zakończeniu neuronu kontaktującym się z receptorem przekroczy pewną wielkość progową, to w neuronie generowany jest potencjał iglicowy (lub seria takich potencjałów). Każdy potencjał iglicowy ma taką samą wielkość, a informacja o sile bodźca kodowana jest częstotliwością generacji tych potencjałów. Potencjały iglicowe są dalej przewodzone włóknami nerwowymi do odpowiednich struktur ośrodkowego układu nerwowego.

Schemat transdukcji czuciowej przedstawia się następująco:

Po tym krótkim wstępie teoretycznym możemy przejść do omówienia bardzo ciekawej właściwości receptorów - bardzo istotnej dla prawidłowego funkcjonowania całej osi czuciowej. Mianowicie większość z receptorów czuciowych posiada zdolność do adaptacji, czyli przystosowywania się do działającego bodźca. Zjawisko to zachodzi dzięki stopniowemu zanikaniu powstawania potencjałów elektrycznych w receptorze, wskutek czego dochodzi do ustania ich dalszego przekazywania. Zdolność adaptacji receptorów ma za zadanie chronić nasz organizm przed zbyt dużą liczbą informacji docierających do niego z otoczenia, co dziś w dobie dużego zainteresowania tematem integracji sensorycznej i jej zaburzeń jest szczególnie interesującym zagadnieniem. Doskonale bowiem zdajemy sobie sprawę z tego, że nadmiar bodźców jest w stanie zakłócać funkcjonowanie naszego ciała. Sytuację tą można porównać do sytuacji, w której dziecko karmione jest na siłę przed nadgorliwą matkę. Mama wpycha takiemu malcowi pokarm do buzi, a on w pewnym momencie zamyka buzię i mimo usilnych prób matki odmawia dalszego przyjmowania pokarmu. Po prostu nie jest w stanie przyjąć większej jego ilości, która mogłaby mu zaszkodzić, np. wywołując odruch wymiotny. Tak samo jest z receptorami - w pewnym momencie nie są one już w stanie przetwarzać kolejnych bodźców z otoczenia, gdyż to byłoby dla nas za dużo, organizm byłby sensorycznie przeciążony. 

Człowiek w stanie przeciążenia sensorycznego, źródło: Flicr.

Istnieje jednak wśród receptorów pewien wyjątek od reguły. To, że receptory owe są wyjątkowe, związane jest z ich funkcją odbierania bodźców o charakterze bólowym. Bodźce bólowe to takie, o których mówimy, iż mają generalnie działanie uszkadzające. Uszkadzająco działać mogą bodźce mechaniczne, termiczne, bądź chemiczne. Wszystkie tego typu bodźce odbierane są przez nocyreceptory - receptory bólu występujące w postaci wolnych zakończeń nerwowych. Nocyreceptory znajdują się w skórze, rogówce i narządach wewnętrznych. To, co jest dla nich charakterystyczne, to fakt, iż nie posiadają one zdolności do adaptacji! To właśnie dlatego, gdy zacznie nas coś boleć, to boli nas i boli, dopóki przyczyna bólu nie zostanie usunięta. Mamy tu zatem do czynienia z wprost przeciwną sytuacją do tej, która tyczy się większości receptorów - zamiast stopniowego zmniejszania wrażliwości na powtarzające się bodźce, mamy tutaj zwiększającą się wrażliwość receptorów bólowych w miarę ciągłego ich pobudzania. Zjawisko to nosi nazwę hiperalgezji - termin ten stosowany bywa również w innych, podobnych kontekstach, ale generalnie przyjmuje się, że jest to wzrost odpowiedzi receptora bólowego na ciągłą stymulację, czyli takie jakby przeciwieństwo adaptacji. 

Zdolności adaptacyjne poszczególnych typów receptorów różnią się. Niektóre z nich jak wspomniane nocyreceptory w ogóle nie posiadają zdolności adaptacyjnych.

Po zadziałaniu bodźca bólowego dochodzi do uwolnienia kalikreiny i histaminy. Pod wpływem kalikreiny dochodzi do przekształcenia kininogenów do kinin, które wraz z histaminą będą inicjowały generowanie impulsów w wolnych zakończeniach nerwowych. Impulsy te przewodzone są następnie drogą rdzeniowo-wzgórzową boczną, która ma taką właściwość (w przeciwieństwie do drogi rdzeniowo-wzgórzowej przedniej), że oddaje gałązkę do niezwykle ważnego w naszym organizmie układu siatkowatego, o którym niestety rzadko wspomina się na lekcjach biologii w szkołach, a szkoda, bo układ ten kontroluje aktywność całego centralnego systemu nerwowego (!). Układ siatkowaty następnie przekazuje informację o bodźcu bólowym do wzgórza. Zarówno US, jak i wzgórze pośredniczą w percepcji bólu, ale końcowa droga impulsów bólowych znajduje się dopiero w różnych obszarach kory mózgowej. Tak oto ból nagły odczuwamy w korze czuciowej SI, zaś ból długotrwały odczuwać będziemy w korze SII. Z kolei struktura zwana korą wyspy odpowiada za tzw. „pamięć bólu” i celem wyjaśnienia, czym ona jest, posłużę się (może nie do końca zdrowym) obrazowym przykładem - wyobraźmy sobie bowiem wagarującego Jasia. Ojciec Jasia po tym, jak dowiedział się o poczynaniach swojej pociechy na wywiadówce szkolnej, postanowił „spuścić mu lanie” będąc przekonanym, że zapamięta je na tyle dobrze, że odechce mu się wagarowania. W jego trakcie Jaś doświadczyłby negatywnych emocji i stresu, które istotnie wpłynęłyby na zapamiętanie tego wydarzenia. Za ten emocjonalny aspekt bólu odpowiada struktura zwana zakrętem obręczy. Niemniej jednak należy tu zaznaczyć, że pamięć bólu to pojęcie stosowane zazwyczaj w innych sytuacjach niż ta przywołana przeze mnie (absolutnie nie pochwalam bicia dzieci, ale akurat taki przykład z Jasiem przyszedł mi do głowy) - jest to bowiem istotne zagadnienie z klinicznego punktu widzenia, gdyż taka pamięć bólu rozwija się najczęściej w przypadku, gdy ból nie jest chwilowy (jak w zmyślonej sytuacji z Jasiem), tylko występuje dłuższy czas, pozostając nieleczonym. W komórkach poddawanych ciągłej stymulacji bodźcem bólowym dochodzi wówczas do istotnych zmian fizykochemicznych, w wyniku czego powstają nowe połączenia nerwowe i dochodzi do tworzenia nowych receptorów bólu. Efektem tego jest czasowa lub trwała zmiana aktywności i wrażliwości komórki wrażliwej na bodziec bólowy. Zjawisko „pamięci bólu" jest bardzo dogłębnie badane, m.in. przez tzw. Zespół Badania Bólu Instytutu Psychologii UJ. 

W tym momencie uświadamiamy sobie, że charakter bólu może być diametralnie różny. Może być krótki, a może i ciągnąć się latami. Niepokojące jest, gdy zaczynamy mieć do czynienia z bólem nagłym. Przypomnijmy sobie taką sytuację z naszego życia - gdy ból pojawia się nagle, to najczęściej czujemy, że coś nas jak gdyby kłuje - odczuwamy to tak, jak gdyby jakiś ostry przedmiot (np. szpilka) wbijany był w konkretny punkt naszego ciała - potrafimy wskazać, w którym miejscu nas boli. Ból taki określamy zatem jako ostry, kłujący i ściśle umiejscowiony. Taki najczęściej jest ból nagły. Inaczej jest w przypadku bólu długotrwałego. Gdy coś boli nas już długo, to ten ból zaczynamy odczuwać nieco inaczej. Dochodzi do sytuacji, w której jak gdyby wyimaginowany przedmiot nas uwierający stracił swoje niegdyś ostre krawędzie - ból staje się tępy i rozlany, a towarzyszy mu nieprzyjemne uczucie pieczenia. Określamy go zatem jako tępy, rozlany i piekący. 

To, że charakter bólu się zmienia, związane jest m.in. ze znacznym obniżeniem szybkości przewodzenia impulsu bólowego. W bólu nagłym szybkość przewodzenia impulsu wynosi od 6 do 30 m/s zaś w przypadku bólu długotrwałego już tylko od 0,5 do 2 m/s - różnica jest zatem znaczna. Wysoka skala natężenia bólu ostrego jest istotną cechą o funkcji ostrzegawczo-obronnej - jest to swego rodzaju czynnik alarmowy dla naszego organizmu, który informuje, że zachodzą w nim niepokojące zmiany. Taki właśnie mechanizm jest niezbędny, by zachować nasz organizm przy życiu. 

Różne kryteria klasyfikacji bólu (źródło: link)

Kolejną różnicą w bólu długotrwałym względem nagłego jest to, iż jest on przewodzony innymi włóknami. Przewodzenie odbywa się tutaj z wykorzystaniem włókien CIV, a nie AIII - ponadto z wykorzystaniem innego neuroprzekaźnika - Substancji P, a nie jak w przypadku bólu nagłego - Glutaminianu (Glu). Ostatecznie impuls bólowy bólu długotrwałego dociera również do innego ośrodka korowego - o ile ból nagły odbieraliśmy w korze SI, o tyle ból długotrwały odbieramy w korze SII. Oczywiście zjawisko bólu jest dużo bardziej skomplikowane niż to, co napisałem na jego temat w tym poście. Mamy do czynienia z wieloma bardziej rozbudowanymi klasyfikacjami bólu niż jego sztampowy podział na nagły i długotrwały. Ba! Istnieje także ból, który w ogóle wymyka się z tematyki tego postu, bowiem jest on tzw. bólem niereceptorowym, czyli neuropatycznym (a to o czym pisałem do tej pory, to tzw. ból receptorowy, czyli inaczej nocyceptywny). Celem wyjaśnienia napiszę tylko, iż pojawia się on w wyniku ucisku lub zniszczenia struktur układu nerwowego i objawia się tzw. allodynią - dochodzi wówczas do bolesnego odczuwania bodźców, które u zdrowych ludzi nie wywołują reakcji bólowej. Krótko mówiąc, jest to znaczne obniżenie progu odczuwania bólu, co prowadzi do sytuacji, w których zwykłe dmuchnięcie, czy dotyk, może stanowić dla człowieka bolesne doświadczenie. Z takim właśnie bólem zmaga się większość pacjentów nowotworowych w schyłkowym okresie choroby.

Źródła: 

- "Fizjologia człowieka", t. IV - Neurofizjologia, autorstwa prof. Stanisława Konturka, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego i notatki własne sporządzone na jego podstawie,

- Rozmowa z dr Przemysławem Bąblem - psychologiem kierującym Zespołem Badania Bólu, adiunktem w Instytucie Psychologii UJ (Gazeta Wyborcza, Kraków),

- Neurobiologia - wykład prof. dr hab. Krzysztofa Turlejskiego na temat układu recepcyjnego czucia dotyku i bólu (link) - stąd zaczerpnąłem informację na temat transdukcji bodźca i powstawania potencjałów iglicowych.